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利奈唑胺上市后在2006年全球销售额就已经达到7.82亿美元，并且一直增长，2015年达到峰值13.53亿美元。米内网数据显示，2021年在三大终端6大市场，利奈唑胺的合计销售额超过17亿元。利奈唑胺在国内的主要剂型为片剂和注射剂，分别被国家集采目录。

 

今天分享恶唑烷酮类抗生素-利奈唑胺相关杂质研究，之前有分享过一期《振强回忆录之利奈唑胺代码杂质PNU142063》，感兴趣的朋友可以回去看看。目前国内利奈唑胺制剂和原料已取得注册批准文号4个，其中制剂批准文号4个，无原料药批文。

 

利奈唑胺是全球第一个人工合成的恶唑烷酮类抗菌药，作用于细菌50S核糖体亚单位，终止蛋白质合成。2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

 

 

目前QCS官网上总共收录了利奈唑胺杂质共计98个（扫描文末二维码，查看所有杂质列表），结合相关注册标准和市场反馈信息，QCS研发中心挑选了19个重点杂质向各位研究人员进行分享，本文所涉及的相关产品结构信息如图1：

 

数据来源：QCS标准物质研发中心

图1：利奈唑胺客户重点研究杂质列表

 

 

 

本次重点介绍的19个杂质产品包含工艺杂质、降解杂质等不同类型，其中11个杂质产品被《利奈唑胺干混悬剂》进口注册标准（标准号JX20150196）收录。QCS研发中心参照《利奈唑胺干混悬剂》进口注册标准（标准号JX20150196）中的有关物质方法，对19个杂质产品做了定性定位研究，混合样品色谱图谱数据详见图2:

 

数据来源：QCS标准物质研发中心

图2：利奈唑胺19个杂质及API定位图谱和数据汇总

 

本次研究中QCS研发中心共调取了19个杂质产品及原料药进行系列研究，其中包括11个标准收录杂质。在当前色谱条件下，标准收录的杂质产品实测相对保留时间和标准收录数据基本相符，基本复现了进口注册标准的色谱结果。

 

数据来源：QCS标准物质研发中心

图3：进口注册标准中代码杂质相关标准及验证数据

 

基于该注册标准结果，QCS研发中心对其他杂质信息进行了扩展，下表为包含本次研究所有19个杂质信息的汇总（其中RM-L142601，RM-L142605，RM-L142614，RM-L142623，RM-L142638，RM-L142652，RM-L142654，RM-L241606，RM-L241630为标准未收录杂质）。

 

数据来源：QCS标准物质研发中心

图4：19个杂质定位图谱和数据汇总

 

 

本次研究的目的是为了在统一的色谱方法条件下对QCS标准物质研发中心19个产品进行对比研究。从图2数据看，在该色谱条件下同时进样19个杂质及API，会造成有些杂质发生共流而无法做到有效分离，例如原料药组分（RM-L142600）与RM-L142630、 RM-L142623保留时间均为23分钟左右，在进行混合进样条件下以上三个组分共流出（独立进样色谱结果参见图5）。

数据来源：QCS标准物质研发中心

图5:原料药组分（RM-L142600）与RM-L142630、 RM-L142623单独进样结果

 

在使用该进口注册标准方法对RM-L142629（进口标准中代码为PNU-143797）进行验证时发现，在此条件下该产品会表现出复杂的液相色谱结果，该现象与我中心既往客户反馈相符。

 

根据QCS研发中心客户反馈记录，特定客户在使用RM-L142629过程中会在某些色谱条件下观察到HPLC上多组峰的情况。该色谱结果可能来源于流动相差异和色谱固定相的不同。通过核磁共振氢谱进行的质量监控过程中，未发现产品分解变质现象，该异常结果来源于色谱条件的适用性。

 

通过调整色谱流动相和填料种类，QCS研发中心开发了合适的色谱方法以得出准确的测试结果（色谱方法见图7，或参见COA报告）。基于以上结果，QCS研发中心推测该产品或由于缩环结构的稳定性影响（图6红色高亮部分），导致该产品在特殊分析方法下发生分解产生复杂结果，如在该产品使用过程中需要帮助，欢迎随时联系QCS研发中心工程师。

 

数据来源：QCS标准物质研发中心

图6:进口注册标准方法下RM-L142629的HPLC色谱结果

 

数据来源：QCS标准物质研发中心

图7：QCS自研液相方法下RM-L142629的HPLC色谱结果

数据来源：QCS标准物质研发中心

图8：RM-L142629产品期间监控HNMR图谱（监控时间9个月）

 

在广泛使用的进口注册标准方法条件下，RM-L142629色谱结果与其他杂质产品或产生重合，尤其是利奈唑胺氯化钠注射液研究过程中重点关注的RM-L142607（进口标准中代码为PNU140155）与RM-L142629保留时间相近。

 

因此我中心研究人员调取了RM-L142607样品以及众多研究者关注的RM-L122605（PNU142063）进行了额外的实验验证。本次实验将选取上文两个样品和API混合进样并收集色谱结果进行确认。在色谱结果（图9）中可以看到：采用进口注册标准（标准号JX20150196）有关物质检查项所收录的色谱条件下，这两个杂质能和API能够很好的分离，分离色谱图见图9：

 

数据来源：QCS标准物质研发中心

图9：RM-L142600、RM-L142605与RM-L142607混合进样图谱

 

 

为了提供更好的色谱参考信息，QCS标准物质研发中心对本次选取的19个杂质产品还进行了严格的单独进样测试，结合样品单独测试结果和混合样品结果希望可以给大家提供更全面的利奈唑胺杂质研究参考。基于篇幅所限，本文仅展示了部分混样测试数据，如有需要可以联系业务端获取该杂质产品的单独色谱结果。